Роман представляет собой свидетельство очевидца, пережившего эпидемию чумы, разразившейся в 194... году в городе Оране, типичной французской префектуре на алжирском берегу. Повествование ведётся от лица доктора Бернара Риэ, руководившего противочумными мероприятиями в заражённом городе.

Чума приходит в этот город, лишённый растительности и не знающий пения птиц, неожиданно. Все начинается с того, что на улицах и в домах появляются дохлые крысы. Вскоре уже ежедневно их собирают по всему городу тысячами, В первый же день нашествия этих мрачных предвестников беды, ещё не догадываясь о грозящей городу катастрофе, доктор Риэ отправляет свою давно страдающую каким-то недугом жену в горный санаторий. Помогать по хозяйству к нему переезжает его мать.

Первым умер от чумы привратник в доме доктора. Никто в городе пока не подозревает, что обрушившаяся на город болезнь — это чума. Количество заболевших с каждым днём увеличивается. Доктор Риэ заказывает в Париже сыворотку, которая помогает больным, но незначительно, а вскоре и она заканчивается. Префектуре города становится очевидна необходимость объявления карантина. Оран становится закрытым городом.

Однажды вечером доктора вызывает к себе его давний пациент, служащий мэрии по фамилии Гран, которого доктор по причине его бедности лечит бесплатно. Его сосед, Коттар, пытался покончить жизнь самоубийством. Причина, толкнувшая его на этот шаг, Грану не ясна, однако позже он обращает внимание доктора на странное поведение соседа. После этого инцидента Коттар начинает проявлять в общении с людьми необыкновенную любезность, хотя прежде был нелюдимым. У доктора возникает подозрение, что у Коттара нечиста совесть, и теперь он пытается заслужить расположение и любовь окружающих.

Сам Гран — человек пожилой, худощавого телосложения, робкий, с трудом подбирающий слова для выражения своих мыслей. Однако, как потом становится известно доктору, он в течение уже многих лет в свободные от работы часы пишет книгу и мечтает сочинить поистине шедевр. Все эти годы он отшлифовывает одну-единственную, первую фразу.

В начале эпидемии доктор Риэ знакомится с приехавшим из Франции журналистом Раймоном Рамбером и ещё довольно молодым, атлетического сложения человеком со спокойным, пристальным взглядом серых глаз по имени Жан Тарру. Тарру с самого своего приезда в город за несколько недель до разворачивающихся событий ведёт записную книжку, куда подробнейшим образом вносит свои наблюдения за жителями Орана, а затем и за развитием эпидемии. Впоследствии он становится близким другом и соратником доктора и организует из добровольцев санитарные бригады для борьбы с эпидемией.

С момента объявления карантина жители города начинают ощущать себя, словно в тюрьме. Им запрещено отправлять письма, купаться в море, выходить за пределы города, охраняемого вооружёнными стражами. В городе постепенно заканчивается продовольствие, чем пользуются контрабандисты, люди вроде Коттара; возрастает разрыв между бедными, вынужденными влачить нищенское существование, и состоятельными жителями Орана, позволяющими себе покупать на чёрном рынке втридорога продукты питания, роскошествовать в кафе и ресторанах, посещать увеселительные заведения. Никто не знает, как долго продлится весь этот ужас. Люди живут одним днём.

Рамбер, чувствуя себя в Оране чужим, рвётся в Париж к своей жене. Сначала официальными путями, а затем при помощи Коттара и контрабандистов он пытается вырваться из города. Доктор Риэ между тем трудится по двадцать часов в сутки, ухаживая за больными в лазаретах. Видя самоотверженность доктора и Жана Тарру, Рамбер, когда у него появляется реальная возможность покинуть город, отказывается от этого намерения и примыкает к санитарным дружинам Тарру.

В самый разгар эпидемии, уносящей огромное количество жизней, единственным человеком в городе, довольным положением вещей, остаётся Коттар, поскольку, пользуясь эпидемией, сколачивает себе состояние и может не волноваться, что о нем вспомнит полиция и возобновится начатый над ним судебный процесс.

Многие люди, вернувшиеся из специальных карантинных учреждений, потерявшие близких, теряют рассудок и жгут свои собственные жилища, надеясь таким образом остановить распространение эпидемии. В огонь на глазах равнодушных владельцев бросаются мародёры и расхищают все, что только могут унести на себе.

Поначалу погребальные обряды совершаются при соблюдении всех правил. Однако эпидемия приобретает такой размах, что вскоре тела умерших приходится бросать в ров, кладбище уже не может принять всех усопших. Тогда их тела начинают вывозить за город, где и сжигают. Чума свирепствует с весны. В октябре доктор Кастель создаёт сыворотку в самом Оране из того вируса, который овладел городом, ибо этот вирус несколько отличается от классического его варианта. К бубонной чуме добавляется со временем ещё и чума лёгочная.

Сыворотку решают испробовать на безнадёжном больном, сыне следователя Отона. Доктор Риэ и его друзья несколько часов подряд наблюдают агонию ребёнка. Его не удаётся спасти. Они тяжело переживают эту смерть, гибель безгрешного существа. Однако с наступлением зимы, в начале января, все чаще и чаще начинают повторяться случаи выздоровления больных, так происходит, например, и с Граном. Со временем становится очевидным, что чума начинает разжимать когти и, обессилев, выпускать жертвы из своих объятий. Эпидемия идёт на убыль.

Жители города сначала воспринимают это событие самым противоречивым образом. От радостного возбуждения их бросает в уныние. Они ещё не вполне верят в своё спасение. Коттар в этот период тесно общается с доктором Риэ и с Тарру, с которым ведёт откровенные беседы о том, что, когда закончится эпидемия, люди отвернутся от него, Коттара. В дневнике Тарру последние строки, уже неразборчивым почерком, посвящены именно ему. Неожиданно Тарру заболевает, причём обоими видами чумы одновременно. Доктору не удаётся спасти своего друга.

Однажды февральским утром город, наконец объявленный открытым, ликует и празднует окончание страшного периода. Многие, однако, чувствуют, что никогда не станут прежними. Чума внесла в их характер новую черту — некоторую отрешённость.

Однажды доктор Риэ, направляясь к Грану, видит, как Коттар в состоянии помешательства стреляет по прохожим из своего окна. Полиции с трудом удаётся его обезвредить. Гран же возобновляет написание книги, рукопись которой приказал сжечь во время своей болезни.

Доктор Риэ, вернувшись домой, получает телеграмму, в которой говорится о кончине его жены. Ему очень больно, но он осознает, что в его страдании отсутствует нечаянность. Та же непрекращающаяся боль мучила его в течение нескольких последних месяцев. Вслушиваясь в радостные крики, доносящиеся с улицы, он думает о том, что любая радость находится под угрозой. Микроб чумы никогда не умирает, он десятилетиями способен дремать, а затем может наступить такой день, когда чума вновь пробудит крыс и пошлёт их околевать на улицы счастливого города.