Повествование ведётся от первого лица и составлено из отчётов, написанных главным героем.

32-летний умственно отсталый Чарли Гордон живёт в Нью-Йорке и работает уборщиком в частной пекарне, куда его устроил дядя. Своих родителей и младшую сестру он почти не помнит. Чарли ходит в спецшколу, где учительница Алиса Кинниан учит его читать и писать.

Однажды мисс Кинниан приводит его к профессору Немуру и доктору Штраусу. Они проводят эксперимент по повышению интеллекта, и им нужен доброволец. Мисс Кинниан предлагает кандидатуру Чарли, самого способного ученика её группы. Чарли с детства мечтает стать умным и охотно соглашается, хотя эксперимент связан с рискованной операцией. Психиатр и нейрохирург Штраус велит ему записывать свои мысли и ощущения в виде отчётов. В первых отчётах Чарли много ошибок.

Чарли начинает проходить стандартные психологические тесты, но у него ничего не получается. Чарли боится, что не подойдёт профессору. Гордон знакомится с мышью Элджерноном, которому уже сделали операцию. Подопытные наперегонки проходят лабиринт, и Элджернон каждый раз оказывается быстрее.

Седьмого марта Чарли делают операцию. Некоторое время ничего не происходит. Он продолжает работать в пекарне и уже не верит, что станет умным. Работники пекарни издеваются над Чарли, но тот ничего не понимает, и смеётся вместе с теми, кого считает друзьями. Об операции он никому не рассказывает, и каждый день ходит в лабораторию делать тесты. 29 марта Чарли впервые проходит лабиринт быстрее Элджернона. Мисс Кинниан начинает заниматься с ним индивидуально.

1 апреля работники пекарни решают подшутить над Чарли и заставляют его включить тестосмеситель. Неожиданно у Чарли получается, и хозяин повышает его в должности. Постепенно Чарли начинает понимать, что для «друзей» он всего лишь клоун, над которым можно безнаказанно и зло пошутить.

"Я достиг нового уровня развития. Но гнев и подозрительность стали первыми чувствами, которые я испытал к окружающему меня миру."

Он вспоминает самые обидные случаи, ожесточается и перестаёт доверять людям. Доктор Штраус проводит с Чарли сеансы психотерапии. Хотя интеллект Гордона и повышается, о себе он знает очень мало и в эмоциональном плане всё ещё остаётся ребёнком.

Прошлое Чарли, раньше скрытое от него, начинает проясняться.

"Я похож на человека, который проспал полжизни, а теперь пытается узнать, кем он был, пока спал."

К концу апреля Чарли меняется настолько, что работники пекарни начинают относиться к нему подозрительно и враждебно. Чарли вспоминает о своей матери. Она не хотела признавать, что её сын родился умственно отсталым, била мальчика, заставляла учиться в обычной школе. Отец Чарли безуспешно пытался защитить сына.

Чарли влюблён в свою бывшую учительницу Алису Кинниан. Она совсем не так стара, как казалось Чарли до операции. Алиса младше его, и он начинает неумелые ухаживания. Мысль об отношениях с женщиной приводит Чарли в ужас. Виной этому мать, которая боялась, что её умственно отсталый сын причинит зло младшей сестре. Она вбила мальчику в голову, что к женщинам прикасаться нельзя. Чарли изменился, но засевший в подсознании запрет всё ещё действует.

Чарли замечает, что старший повар пекарни обкрадывает хозяина. Чарли предупреждает его, угрожая рассказать хозяину, воровство прекращается, но отношения портятся окончательно. Это первое важное решение, принятое Чарли самостоятельно. Он учится доверять себе. К принятию решения Чарли подталкивает Алиса. Он признаётся ей в любви, но она понимает, что время таких отношений ещё не наступило.

Хозяин пекарни был другом дяди, обещал заботиться о Чарли и выполнил своё обещание. Однако теперь Чарли странно изменился, рабочие боятся его и грозятся уволиться, если Чарли останется. Хозяин просит его уйти. Чарли пытается поговорить с бывшими друзьями, но те ненавидят дурачка, который вдруг стал умнее их всех.

"Разум вбил клин между мной и всеми, кого я знал и любил, выгнал меня из дома. Никогда ещё я не чувствовал себя таким одиноким."

Чарли не работает уже две недели. Он пробует спастись от одиночества в объятиях Алисы, но у них ничего не выходит. Гордон словно видит себя и Алису со стороны, глазами прежнего Чарли, который приходит в ужас и не позволяет им окончательно сблизиться. Гордон вспоминает, как сестра ненавидела и стыдилась его.

Чарли становится всё умнее. Вскоре окружающие перестают его понимать. Из-за этого он ссорится с Алисой — та чувствует себя рядом с ним полной дурой. Чарли отдаляется ото всех, кого знал, и погружается в учёбу.

10 июня профессор Немур и доктор Штраус вылетают на медицинский симпозиум в Чикаго. Главными «экспонатами» на этом крупном мероприятии станут Чарли и мышь Элджернон. В самолёте Чарли вспоминает, как мать безрезультатно пыталась вылечить его, сделать умнее. Она потратила почти все семейные сбережения, на которые отец, продавец парикмахерского оборудования, хотел открыть собственную парикмахерскую. Мать оставила Чарли в покое, родив ещё раз и доказав, что способна иметь здоровых детей. Чарли же мечтал превратиться в нормального человека, чтобы мать наконец-то полюбила его.

"Каждый день я узнаю о себе что-то новое, и воспоминания, начавшиеся с небольшой ряби, захлёстывают меня десятибалльным штормом."

На симпозиуме Чарли обнаруживает такие обширные знания и высокий интеллект, что профессора и академики бледнеют на его фоне. Это не мешает профессору Немуру называть его «своим созданием» приравнивая Чарли к мыши Элджернону. Профессор уверен, что до операции Чарли был «пустой оболочкой» и не существовал как личность. Многие считают Чарли надменным и нетерпимым, но он просто не может найти своё место в жизни. На докладе, посвящённом операции по повышению интеллекта Гордон чувствует себя подопытным животным. В знак протеста он выпускает Элджернона из клетки, потом первым находит его и улетает домой.

В Нью-Йорке Гордон видит газету с фотографией матери и сестры. Он вспоминает, как мать заставила отца отвезти его в приют. После рождения здоровой дочери умственно отсталый сын вызывал в ней лишь отвращение.

Чарли снимает четырёхкомнатную меблированную квартиру недалеко от библиотеки. В одной из комнат он устраивает трёхмерный лабиринт для Элджернона. О своём местонахождении Чарли не сообщает даже Алисе Кинниган. Вскоре он знакомится с соседкой — свободной художницей. Чтобы избавиться от одиночества и убедиться в своей способности быть с женщиной Чарли вступает с соседкой в связь. Прежний Чарли не мешает отношениям, поскольку эта женщина ему безразлична, он только наблюдает за происходящим со стороны.

Чарли находит отца, который развёлся с женой и открыл парикмахерский салон в бедном квартале. Он не узнаёт сына, а тот не решается открыться. Гордон обнаруживает, что сильно выпив, он превращается в умственно отсталого Чарли. Алкоголь выпускает на свободу его подсознание, которое всё ещё не догнало стремительно растущий IQ.

"Ничто в нас не исчезает без следа. Операция прикрыла Чарли тонким слоем культуры и образования, но он остался. Он смотрит и ждёт."

Теперь Чарли старается не напиваться. Он подолгу гуляет, заходит в кафе. Однажды он видит, как официант, умственно отсталый парень, роняет поднос с тарелками, и посетители начинают над ним потешаться.

"Удивительно, как люди высоких моральных принципов ... никогда не позволяющие себе воспользоваться преимуществом над человеком, рождённым без рук, ног или глаз, ... легко и бездумно потешаются над человеком, рождённым без разума."

Это побуждает Гордона продолжить научную деятельность, чтобы принести пользу таким людям. Приняв решение, он встречается с Алисой. Он объясняет, что любит её, но между ними встаёт маленький мальчик Чарли, который боится женщин, потому что мама била его.

Чарли начинает работать в лаборатории. У него нет времени на любовницу, и она от него уходит. У Элджернона начинаются непонятные приступы агрессии. Временами он не может пройти свой лабиринт. Чарли относит мышь в лабораторию. Он спрашивает профессора Немура, что они собирались делать с ним в случае неудачи. Оказалось, что для Чарли предназначалось место в государственной социальной школе и лечебнице «Уоррен». Гордон посещает это заведение, чтобы знать, что его ждёт.

Элджернону становится хуже, он отказывается от еды. Чарли же достигает пика умственной активности.

"Словно все знания, приобретённые мной в последние месяцы, соединились и вознесли меня на вершину света и понимания."

26 августа Гордон находит ошибку в расчётах профессора Немура. Чарли понимает, что вскоре у него начнётся умственная регрессия, такая же, как и у Элджернона. 15 сентября Элджернон умирает. Чарли хоронит его на заднем дворе. 22 сентября Гордон навещает свою мать и сестру. Он обнаруживает, что у матери старческий маразм. Сестре тяжело с ней, она рада, что Чарли их нашёл. Сестра не подозревала, что мать избавилась от Чарли ради неё. Гордон обещает помогать им, пока сможет.

IQ Гордона стремительно снижается, он становится забывчивым. Книги, раньше любимые, теперь ему непонятны. К Гордону приходит Алиса. На этот раз прежний Чарли не препятствует их любви. Она остаётся на несколько недель, ухаживает за Чарли. Вскоре он прогоняет Алису — она напоминает ему о способностях, которые нельзя вернуть. В отчётах, которые по-прежнему пишет Чарли, появляется всё больше ошибок. В конце концов они становятся такими же, как и до операции.

20 ноября Чарли возвращается в пекарню. Работники, которые раньше издевались над ним, теперь опекают и защищают его. Однако Чарли ещё помнит, что был умным. Он не хочет, чтобы его жалели, и отправляется в «Уоррен». Он пишет прощальное письмо мисс Кинниан, в котором просит положить цветы на могилку Элджернона.