Рассказ ведётся от лица доктора философии Серенуса Цейтблома. Родившись в 1883 г., он оканчивает гимназию городка Кайзерсашерна, потом университет, становится преподавателем классических языков и обзаводится семьёй.

Адриан Леверкюн на два года моложе. Раннее детство он проводит в родительском поместье, недалеко от Кайзерсашерна. Весь уклад жизни семьи, в которой ещё двое детей, воплощает добропорядочность и прочную приверженность традиции.

В Адриане рано проявляются способности к наукам, и его отдают в гимназию. В городе он живёт в доме дядюшки, который держит магазин музыкальных инструментов. Несмотря на блестящие успехи в учёбе, мальчик отличается несколько высокомерным и скрытным нравом и не по годам любит одиночество.

В четырнадцатилетнем возрасте Адриан впервые обнаруживает интерес к музыке и по совету дяди начинает брать уроки у музыканта Венделя Кречмара. Тот, несмотря на сильное заикание, читает увлекательные публичные лекции по теории и истории музыки и прививает молодым людям тонкий музыкальный вкус.

По окончании гимназии Адриан Леверкюн изучает богословие в университете города Галле, куда перебирается и Цейтблом. Среди профессоров оказывается немало интересных людей: так, преподаватель психологии религии Шлепфус излагает своим ученикам теорию о реальном присутствии магии и демонизма в человеческой жизни. Наблюдая Адриана в обществе сверстников, Цейтблом все более убеждается в незаурядности его натуры.

Леверкюн продолжает поддерживать связь с Кречмаром и, когда того приглашают в консерваторию в Лейпциге, переезжает тоже. Он разочаровывается в богословии и теперь изучает философию, но сам все больше тяготеет к музыке. Однако Кречмар считает, что атмосфера такого учебного заведения, как консерватория, для его таланта может оказаться губительной. В день приезда в Лейпциг Адриана вместо харчевни приводят в публичный дом. К чуждому распутства юноше подходит девушка с миндалевидными глазами и пытается погладить по щеке; он бросается прочь. С тех пор её образ не покидает его, однако проходит год, прежде чем юноша решается её найти. Ему приходится ехать за ней в Братиславу, но, когда Адриан наконец находит девушку, та предупреждает его, что больна сифилисом; тем не менее он настаивает на близости. Вернувшись в Лейпциг, Адриан возобновляет занятия, но вскоре оказывается вынужден обратиться к врачу. Не доведя лечение до конца, врач внезапно умирает. Попытка найти другого лекаря также оканчивается безуспешно: врача арестовывают. Больше юноша решает не лечиться.

Он увлечённо сочиняет. Самым знаменательным его творением того периода становится цикл песен на стихи поэта-романтика Брентано. В Лейпциге Леверкюн сводит знакомство с поэтом и переводчиком Шильдкнапом, которого уговаривает сочинить оперное либретто по пьесе Шекспира «Бесплодные усилия любви».

В 1910 г. Кречмар получает пост главного дирижёра Любекского театра, а Леверкюн переезжает в Мюнхен, где снимает комнату у вдовы сенатора по фамилии Родде и двух её взрослых дочерей — Инесы и Клариссы. В доме регулярно устраиваются званые вечера, и среди новых знакомых Леверкюна много артистической публики, в частности талантливый молодой скрипач Рудольф Швердтфегер. Он настойчиво ищет дружбы Адриана и даже просит написать для него скрипичный концерт. Вскоре в Мюнхен переезжает и Шильдкнап.

Нигде не находя себе покоя, Леверкюн уезжает в Италию вдвоём с Шильдкнапом. Жаркое лето они коротают в горном селении Палестрина. Там его навещают супруги Цейтблом. Адриан много работает над оперой, и Цейтблом находит его музыку в высшей степени удивительной и новаторской.

Здесь с Леверкюном происходит эпизод, детальное описание которого много позже обнаруживает в его нотной тетради Серенус Цейтблом. Ему является сам дьявол и объявляет о своей причастности к тайной болезни Адриана и неустанном внимании к его судьбе. Сатана прочит Леверкюну выдающуюся роль в культуре нации, роль провозвестника новой эры, названной им «эрой новейшего варварства». Дьявол заявляет, что, осознанно заразившись нехорошей болезнью, Адриан заключил сделку с силами зла, с тех пор для него идёт отсчёт времени, и через двадцать четыре года сатана призовёт его к себе. Но есть одно условие: Леверкюн должен навсегда отказаться от любви.

Осенью 1912 г. друзья возвращаются из Италии, и Адриан снимает комнату в поместье Швейгештилей, недалеко от Мюнхена, которое примечает ещё раньше, во время своих загородных прогулок: это место удивительно походит на хутор его родителей. Сюда к нему начинают наведываться мюнхенские друзья и знакомые.

Закончив оперу, Леверкюн снова увлекается сочинением вокальных пьес. В силу своего новаторства они не встречают признания широкой публики, но исполняются во многих филармониях Германии и приносят автору известность. В 1914 г. он пишет симфонию «Чудеса Вселенной». Начавшаяся мировая война Леверкюна никак не затрагивает, он продолжает жить в доме Швейгештилей и по-прежнему много работает.

Инеса Родде тем временем выходит замуж за профессора по фамилии Инститорис, хотя сгорает от невысказанной любви к Швердтфегеру, в чем сама признается автору. Вскоре она вступает в связь со скрипачом, мучаясь, однако, сознанием неизбежности разрыва. Её сестра Кларисса тоже покидает родной дом, дабы безраздельно посвятить себя сцене, а стареющая сенаторша Родде перебирается в Пфейферинг и селится недалеко от Леверкюна, который в это время уже принимается за ораторию «Апокалипсис». Он задумывает своей демонической музыкой показать человечеству ту черту, к которой оно приближается.

Весной 1922 г. в Пфейферинг к матери возвращается Кларисса Родде. Пережив творческий крах и крушение надежд на личное счастье, она кончает счёты с жизнью, выпивая яд.

Леверкюн наконец внимает просьбам Швердтфегера и посвящает ему концерт, который имеет шумный успех. Повторное его исполнение проходит в Цюрихе, где Адриан и Рудольф знакомятся с театральной художницей Мари Годе. Спустя несколько месяцев она приезжает в Мюнхен, а через считанные дни скрипач просит Леверкюна его посватать. Тот нехотя соглашается и признается, что и сам немного влюблён. Через два дня все уже знают о помолвке Рудольфа с Мари. Свадьба должна состояться в Париже, где у скрипача новый контракт. Но по дороге с прощального концерта в Мюнхене он встречает смерть от руки Инесы Родде, которая в порыве ревности стреляет в него прямо в трамвае. Через год после трагедии наконец публично исполняется «Апокалипсис». Концерт проходит с сенсационным успехом, но автор в силу большой душевной подавленности на нем не присутствует. Композитор продолжает писать дивные камерные пьесы, одновременно у него зреет план кантаты «Плач доктора Фаустуса».

Летом 1928 г. к Леверкюну в Пфейферинг привозят погостить младшего племянника, пятилетнего Непомука Шнейдевейна. Адриан всем сердцем привязывается к обаятельному и кроткому малышу, близость которого составляет едва ли не самую светлую полосу в его жизни. Но спустя два месяца мальчик заболевает менингитом и в считанные дни в муках умирает. Врачи оказываются бессильны.

Следующие два года становятся для Леверкюна годами напряжённой творческой активности: он пишет свою кантату. В мае 1930 г. он приглашает друзей и знакомых прослушать его новое сочинение. Собирается человек тридцать гостей, и тогда он произносит исповедь, в которой признается, что все созданное им на протяжении последних двадцати четырёх лет — промысел сатаны. Его невольные попытки нарушить запрет дьявола на любовь (дружба с юношей-скрипачом, намерение жениться и даже любовь к невинному ребёнку) приводят к гибели всех, на кого направлена его привязанность, вот почему он считает себя не только грешником, но и убийцей. Шокированные, многие уходят.

Леверкюн начинает было играть на рояле своё творение, но вдруг падает на пол, а когда приходит в себя, начинают проявляться признаки безумия. После трёх месяцев лечения в клинике матери разрешают забрать его домой, и она до конца дней ухаживает за ним, как за, малым ребёнком. Когда в 1935 г. Цейтблом приезжает поздравить друга с пятидесятилетием, тот его не узнает, а ещё через пять лет гениальный композитор умирает.

Повествование перемежается авторскими отступлениями о современной ему Германии, полными драматизма рассуждениями о трагической участи «государства-чудовища», о неизбежном крахе нации, вздумавшей поставить себя над миром; автор проклинает власть, погубившую собственный народ под лозунгами его процветания.