Рене, молодой человек знатного рода, поселяется во французской колонии в дебрях Луизианы, среди индейского племени начезов. Прошлое его окутано тайной. Склонность Рене к меланхолии заставляет его избегать общества людей. Исключение составляют лишь его приёмный отец, слепой старец Шактас, и миссионер форта Розали отец Суэль. Тщетно, однако, они пытаются узнать у Рене причины его добровольного бегства. В течение нескольких лет Рене скрывает свою тайну. Когда же, получив некое письмо, он стал избегать обоих своих старых друзей, они убедили его открыть им свою душу.

На берегу Миссисипи Рене решает наконец начать свой рассказ. «Каким жалким покажется вам моё вечное беспокойство!» — говорит отцу Суэлю и Шактасу Рене, «молодой человек, лишённый силы и доблести, обретающий свои страдания в самом себе» и жалующийся только на беды, которые он сам себе причинял.

Его рождение стоило жизни матери. Он воспитывался вдали от родительского крова и рано проявил горячность натуры и неровность характера. Рене чувствует себя свободно только в обществе сестры Амели, с которой тесными и нежными узами его связывает сходство характеров и вкусов. Их объединяет также некая печаль, таящаяся в глубине сердца, свойство, дарованное Богом.

Отец Рене умирает на его руках, и молодой человек, впервые ощутив дыхание смерти, задумывается о бессмертии души. Перед Рене открываются обманчивые дороги жизни, но он не может выбрать ни одной из них. Он испытывает искушение укрыться от мира, размышляя о блаженстве монастырской жизни. Вечно охваченные тревогой жители Европы воздвигают для себя обители тишины. Чем больше смятения и суеты в человеческом сердце, тем более влекут уединение и мир. Но по свойственному ему непостоянству, Рене изменяет своё намерение и отправляется в путешествие.

Вначале он посещает земли исчезнувших народов, Грецию и Рим, но вскоре ему надоедает «рыться в могилах» и открывать для себя «прах преступных людей и дел». Ему хочется знать, больше ли добродетели и меньше ли несчастий у живых народов. Особенно старается Рене узнать людей искусства и тех божественных избранников, что прославляют богов и счастье народов, чтят законы и веру. Но современность не показывает ему красоты так же, как древность не открывает истины.

Вскоре Рене возвращается на родину. Когда-то в раннем детстве ему довелось увидеть закат великого века. Теперь он миновал. Никогда ещё ни с одним народом не происходило перемены столь удивительной и внезапной: «возвышенность духа, почтение к вере, строгость нравов сменились изворотливостью ума, неверием и испорченностью». Вскоре в своём отечестве Рене чувствует себя ещё более одиноким, чем в других странах.

Расстраивает его и необъяснимое поведение сестры Амели, покинувшей Париж за несколько дней до его приезда. Рене принимает решение поселиться в предместье и жить в полной безвестности.

Поначалу ему доставляет удовольствие существование человека никому не ведомого и ни от кого не зависящего. Ему нравится смешиваться с толпой — огромной человеческой пустыней. Но в конце концов все это становится для него невыносимым. Он решает удалиться на лоно природы и там закончить своё жизненное странствие.

Рене сознаёт, что его порицают за непостоянство вкусов, обвиняют в том, что он непрестанно мчится мимо цели, которой мог бы достигнуть. Одержимый слепым влечением, он ищет некоего неизведанного блага, а все завершённое не имеет ценности в его глазах. И совершенное одиночество, и беспрестанное созерцание природы приводят Рене в неописуемое состояние. Он страдает от избытка жизненных сил и не может заполнить бездонную пустоту своего существования. То он испытывает состояние покоя, то он в смятении. Ни дружеские связи, ни общение с миром, ни уединение — ничто Рене не удалось, все оказалось роковым. Чувство отвращения к жизни возвращается с новой силой. Чудовищная скука, как странная язва, подтачивает душу Рене, и он решает уйти из жизни.

Однако необходимо распорядиться своим имуществом, и Рене пишет письмо сестре. Амели чувствует принуждённость тона этого письма и вскоре вместо ответа приезжает к нему. Амели — единственное существо на свете, которое Рене любит. Природа наделила Амели божественной кротостью, пленительным и мечтательным умом, женской застенчивостью, ангельской чистотой и гармоничностью души. Встреча брата и сестры приносит им безмерную радость.

Через некоторое время, однако, Рене замечает, что Амели начинает терять сон и здоровье, часто проливает слезы. Однажды Рене находит адресованное ему письмо, из которого следует, что Амели решает навсегда оставить брата и удалиться в монастырь. В этом поспешном бегстве Рене подозревает некую тайну, возможно, страстную любовь, в которой сестра не решается признаться. Он предпринимает последнюю попытку вернуть сестру и приезжает в Б., в монастырь. Отказываясь принять Рене, Амели разрешает ему присутствовать в церкви во время обряда её пострижения в монахини. Рене поражён холодной твёрдостью сестры. Он в отчаянии, но вынужден покориться. Религия торжествует. Срезанные священным жезлом, падают волосы Амели. Но, чтобы умереть для мира, она должна пройти ещё через могилу. Рене преклоняет колена перед мраморной плитой, на которую ложится Амели, и внезапно слышит её странные слова: «Боже милосердный  благослови всеми дарами твоими брата, не разделявшего моей преступной страсти!» Такова ужасная правда, которую открывает наконец Рене. Рассудок его мутится. Обряд прерывается.

Рене испытывает глубокое страдание: он стал невольной причиной несчастья сестры. Горе для него теперь — постоянное состояние. Он принимает новое решение: покинуть Европу. Рене ждёт отплытия флота в Америку. Часто бродит он вокруг монастыря, где укрылась Амели. В письме, полученном им перед отъездом, она признается, что время уже смягчает её страдания.

На этом повесть Рене заканчивается. Рыдая, он протягивает отцу Суэлю письмо настоятельницы монастыря с известием о кончине Амели, заразившейся опасной болезнью в то время, как она ухаживала за другими монахинями. Шактас утешает Рене. Отец Суэль, напротив, даёт ему суровую отповедь: Рене не заслуживает жалости, его горести, в полном смысле слова, — ничто. «Нельзя считать себя человеком возвышенной души только потому, что мир тебе кажется постылым». Всякий, кому даны силы, обязан посвятить их служению ближнему. Шактас убеждён, что счастье можно найти только на путях, общих для всех людей.

Спустя немного времени Рене погибает вместе с Шактасом и отцом Суэлем во время избиения французов и начезов в Луизиане.