Основатели рода Буэндиа Хосе Аркадио и Урсула были двоюродными братом и сестрой. Родичи боялись, что они родят ребёнка с поросячьим хвостиком. Об опасности инцестуального брака знает Урсула, а Хосе Аркадио не желает принимать во внимание подобные глупости. На протяжении полутора лет замужества Урсула умудряется сохранить невинность, ночи молодожёнов заполнены томительной и жестокой борьбой, заменяющей любовные утехи. Во время петушиных боев петух Хосе Аркадио одерживает победу над петухом Пруденсио Агиляра, и тот, раздосадованный, издевается над соперником, ставя под сомнение его мужские достоинства, поскольку Урсула до сих пор ещё девственница. Возмущённый Хосе Аркадио отправляется домой за копьём и убивает Пруденсио, а затем, потрясая тем же копьём, заставляет Урсулу выполнить свои супружеские обязанности. Но отныне нет им покоя от окровавленного призрака Агиляра. Решив перебраться на новое местожительство, Хосе Аркадио, словно принося жертву, убивает всех своих петухов, зарывает во дворе копье и покидает деревню вместе с женой и сельчанами. Двадцать два храбреца одолевают в поисках моря неприступный горный хребет и после двух лет бесплодных скитаний основывают на берегу реки селение Макондо — на то Хосе Аркадио было во сне вещее указание. И вот на большой поляне вырастают два десятка хижин из глины и бамбука.

Хосе Аркадио сжигает страсть к познанию мира — больше всего на свете его привлекают разные чудесные вещи, которые доставляют в селение появляющиеся раз в году цыгане: бруски магнита, лупа, навигационные приборы; от их вожака Мелькиадеса он узнает и секреты алхимии, изводит себя долгими бдениями и лихорадочной работой воспалённого воображения. Потеряв интерес к очередной сумасбродной затее, он возвращается к размеренной трудовой жизни, вместе с соседями обустраивает посёлок, размежёвывает земли, прокладывает дороги. Жизнь в Макондо патриархальная, добропорядочная, счастливая, здесь даже нет кладбища, поскольку никто не умирает. Урсула затевает прибыльное производство зверушек и птиц из леденцов. Но с появлением в доме Буэндиа неведомо откуда пришедшей Ребеки, которая становится им приёмной дочерью, начинается в Макондо эпидемия бессонницы. Жители селения прилежно переделывают все свои дела и начинают маяться тягостным бездельем. А потом обрушивается на Макондо другая напасть — эпидемия забывчивости. Все живут в постоянно ускользающей от них действительности, забывая названия предметов. Они решают вешать на них таблички, но опасаются того, что по истечении времени не в силах будут вспомнить назначение предметов.

Хосе Аркадио намеревается было построить машину памяти, но выручает скиталец-цыган, учёный-волшебник Мелькиадес с его целительным снадобьем. По его пророчеству Макондо исчезнет с лица земли, а на его месте вырастет сверкающий город с большими домами из прозрачного стекла, но не останется в нем и следов от рода Буэндиа. Хосе Аркадио не желает этому верить: Буэндиа будут всегда. Мелькиадес знакомит Хосе Аркадио ещё с одним чудесным изобретением, которому суждено сыграть роковую роль в его судьбе. Самая дерзостная затея Хосе Аркадио — с помощью дагеротипии запечатлеть бога, чтобы научно доказать существование всевышнего или опровергнуть это. В конце концов Буэндиа сходит с ума и кончает свои дни прикованным к большому каштану во дворе своего дома.

В первенце Хосе Аркадио, названном так же, как и отец, воплотилась его агрессивная сексуальность. Он растрачивает годы своей жизни на бесчисленные похождения. Второй сын — Аурелиано, рассеянный и вялый, осваивает ювелирное дело. Тем временем селение разрастается, превращаясь в провинциальный городок, обзаводится коррехидором, священником, заведением Катарино — первой брешью в стене «добронравия» макондовцев. Воображение Аурелиано потрясает красота дочки коррехидора Ремедиос. А Ребека и другая дочь Урсулы Амаранта влюбляются в итальянца, мастера по пианолам Пьетро Креспи. Происходят бурные ссоры, кипит ревность, но в итоге Ребека отдаёт предпочтение «сверхсамцу» Хосе Аркадио, которого, по иронии судьбы, настигают тихая семейная жизнь под каблуком жены и пуля, выпущенная неизвестно кем, скорее всего той же женой. Ребека решается на затворничество, заживо хороня себя в доме. Из трусости, эгоизма и страха Амаранта так и отказывается от любви, на склоне лет она принимается ткать себе саван и угасает, закончив его. Когда Ремедиос умирает от родов, Аурелиано, угнетённый обманутыми надеждами, пребывает в пассивном, тоскливом состоянии. Однако циничные махинации тестя-коррехидора с избирательными бюллетенями во время выборов да самоуправство военных в родном городке вынуждают его уйти воевать на стороне либералов, хотя политика и кажется ему чем-то абстрактным. Война выковывает его характер, но опустошает душу, поскольку, в сущности, борьба за национальные интересы давно уже превратилась в борьбу за власть.

Внук Урсулы Аркадио, школьный учитель, назначенный в годы войны гражданским и военным правителем Макондо, ведёт себя как самовластный хозяйчик, становясь тираном местного масштаба, и при очередной перемене власти в городке его расстреливают консерваторы.

Аурелиано Буэндиа становится верховным главнокомандующим революционных сил, но постепенно понимает, что сражается только из гордыни, и решает завершить войну, чтобы освободить себя. В день подписания перемирия он пытается покончить с собой, но неудачно. Тогда он возвращается в родовой дом, отказывается от пожизненной пенсии и живёт обособленно от семьи и, замкнувшись в гордом одиночестве, занимается изготовлением золотых рыбок с изумрудными глазами.

В Макондо приходит цивилизация: железная дорога, электричество, кинематограф, телефон, а вместе с тем обрушивается лавина чужеземцев, учреждающих на этих благодатных землях банановую компанию. И вот уже некогда райский уголок превращён в злачное место, нечто среднее между ярмаркой, ночлежкой и публичным домом. Видя губительные перемены, полковник Аурелиано Буэндиа, долгие годы намеренно отгораживающийся от окружающей действительности, испытывает глухую ярость и сожаление, что не довёл войну до решительного конца. Его семнадцать сыновей от семнадцати разных женщин, старшему из которых не исполнилось тридцати пяти лет, убиты в один день. Обречённый оставаться в пустыне одиночества, он умирает у растущего во дворе дома старого могучего каштана.

Урсула с беспокойством наблюдает за сумасбродствами потомков. Война, бойцовые петухи, дурные женщины и бредовые затеи — вот четыре бедствия, обусловившие упадок рода Буэндиа, считает она и сокрушается: правнуки Аурелиано Второй и Хосе Аркадио Второй собрали все семейные пороки, не унаследовав ни одной семейной добродетели. Красота правнучки Ремедиос Прекрасной распространяет вокруг губительное веяние смерти, но вот девушка, странная, чуждая всяким условностям, неспособная к любви и не знающая этого чувства, повинующаяся свободному влечению, возносится на свежевыстиранных и вывешенных для просушки простынях, подхваченных ветром. Лихой гуляка Аурелиано Второй женится на аристократке Фернанде дель Карпио, но много времени проводит вне дома, у любовницы Петры Котес. Хосе Аркадио Второй разводит бойцовых петухов, предпочитает общество французских гетер. Перелом в нем происходит, когда он чудом избегает смерти при расстреле бастующих рабочих банановой компании. Гонимый страхом, он прячется в заброшенной комнате Мелькиадеса, где неожиданно обретает покой и погружается в изучение пергаментов чародея. В его глазах брат видит повторение непоправимой судьбы прадеда. А над Макондо начинается дождь, и льёт он четыре года одиннадцать месяцев и два дня. После дождя вялые, медлительные люди не могут противостоять ненасытной прожорливости забвения.

Последние годы Урсулы омрачены борьбой с Фернандой, жестокосердной ханжой, сделавшей ложь и лицемерие основой жизни семьи. Она воспитывает сына бездельником, заточает в монастырь согрешившую с мастеровым дочь Меме. Макондо, из которого банановая компания выжала все соки, доходит до предела запущения. В этот мёртвый городок, засыпанный пылью и изнурённый жарой, после смерти матери возвращается Хосе Аркадио, сын Фернанды, и находит в опустошённом родовом гнезде незаконнорождённого племянника Аурелиано Бабилонью. Сохраняя томное достоинство и аристократические манеры, он посвящает своё время блудливым играм, а Аурелиано в комнате Мелькиадеса погружён в перевод зашифрованных стихов старых пергаментов и делает успехи в изучении санскрита.

Приехавшая из Европы, где она получала образование, Амаранта Урсула одержима мечтой возродить Макондо. Умная и энергичная, она пытается вдохнуть жизнь в преследуемое несчастьями местное людское общество, но безуспешно. Безрассудная, губительная, всепоглощающая страсть связывает Аурелиано с его тёткой. Молодая пара ожидает ребёнка, Амаранта Урсула надеется, что ему предопределено возродить род и очистить его от гибельных пороков и призвания к одиночеству. Младенец — единственный из всех Буэндиа, рождённых на протяжении столетия, зачат в любви, но появляется он на свет со свиным хвостиком, а Амаранта Урсула умирает от кровотечения. Последнему же в роду Буэндиа суждено быть съеденным рыжими муравьями, наводнившими дом. При всё усиливающихся порывах ветра Аурелиано читает в пергаментах Мелькиадеса историю семьи Буэндиа, узнавая, что не суждено ему выйти из комнаты, ибо согласно пророчеству город будет сметён с лица земли ураганом и стёрт из памяти людей в то самое мгновение, когда он кончит расшифровывать пергаменты.