Начало 20-х гг. Петербург, окрашенный «в зеленоватый цвет, мерцающий и мигающий, цвет ужасный, фосфорический». Появляющийся в предисловии автор заканчивает свою вступительную речь словами: «Не люблю я Петербурга, кончилась мечта моя».

Герой романа, Тептелкин, «загадочное существо» — длинный, худой, с седеющими сухими волосами, вечно погружён в мечты и раздумья. «Прекрасные рощи благоухали для него в самых смрадных мечтах, и жеманные статуи, наследие восемнадцатою века, казались ему сияющими солнцами из пентелийского мрамора».

Среди его друзей — неизвестный поэт, Костя Ротиков и Миша Котиков, Марья Петровна Долматова, Наташа Голубец, Страшно и странно преобразился город. Тептелкин живёт на Второй улице Деревенской бедноты. «Травка росла меж камней, и дети пели непристойные песни». В этом почти незнакомом городе, в новом неведомом мире друзья пытаются найти себе место. Они мечтают остаться островком Ренессанса среди людей, живущих по иным законам. Тептелкин снимает в Петергофе дачу-башню, где друзья беседуют о возвышенном. «Мы, единственно мы сохраняем огоньки критицизма, уважение к наукам, уважение к человеку... Мы все находимся в высокой башне, мы слышим, как яростные волны бьются о гранитные бока», — говорит Тептелкин собравшимся. Высокий седой философ играет на скрипке старинную мелодию, и друзьям кажется, что они «страшно молодые и страшно прекрасные, что все они страшно хорошие люди».

Но течение жизни подхватывает их всех. И вот уже Миша Котиков, поклонник недавно утонувшего художника и поэта Заэвфратского, женится на его вдове, глупенькой и хорошенькой Екатерине Ивановне, и становится зубным врачом. Костя Ротиков, знаток искусства, читающий в подлиннике Гонгору и тонко рассуждающий о барокко, «пышном и несколько безумном стиле», коллекционирует безвкусицу («Весь мир незаметно превращался для Кости Ротикова в безвкусицу, уже ему больше доставляли эстетических переживаний изображения Кармен на конфетной бумажке, коробке, нежели картины венецианской школы, и собачки на часах, время от времени высовывающие язык, чем Фаусты в литературе»). Наташа выходит замуж за техника Кандалыкина, пошляка и ханжу. Тептелкин забрасывает труд своей жизни «Иерархия Смыслов» и зарабатывает чтением лекций на потребу дня. Мария Петровна, ставшая его женой, превращается из поэтической барышни в весьма практичную домохозяйку. Неизвестный поэт, остро чувствующий действительность и неспособный идти на компромисс, кончает жизнь самоубийством. Поэт Сентябрь, излечившись от душевного расстройства, становится глух к собственным стихам, написанным во время болезни («С моей души ресниц своих не сводят / Высокие глаза твоей души»).

Гибнет Марья Петровна. А после её смерти Тептелкин становится «не бедным клубным работником, а видным, но глупым чиновником». Он покрикивает на подчинённых и страшно горд достигнутым положением. Роман завершается послесловием, где вновь появляется автор. Он и его друзья «спорят и горячатся и произносят тосты за высокое искусство, не боящееся позора, преступления и духовной смерти».

В финале романа автор с друзьями «выходит из кабачка в прелестную петербургскую весеннюю ночь, взметающую души над Невой, над дворцами, над соборами, ночь шелестящую, как сад, поющую, как молодость, и летящую, как стрела, для них уже пролетевшую».