В Александрии триумвир Марк Антоний опутан шёлковыми сетями египетской царицы Клеопатры и предаётся любви и разгулу. Сторонники Антония ворчат: «Один из главных трёх столпов вселенной / На положенье бабьего шута». Все же Антоний решает покинуть Египет, узнав, что его жена Фульвия, поднявшая мятеж против второго триумвира, Октавия Цезаря, умерла и что Секст Помпей, сын Помпея Великого, бросил Цезарю вызов. Узнав об этом решении, царица осыпает Антония упрёками и насмешками, но он неколебим. Тогда Клеопатра смиряется: «Тебя отсюда отзывает честь. / Пожалуйста, будь глух к моим причудам». Антоний смягчён и нежно прощается с любимой.

В Риме двое триумвиров. Цезарь и Лепид, обсуждают поведение Антония. Лепид старается напомнить о достоинствах отсутствующего соправителя, но расчётливый и холодный Цезарь не находит для него оправданий. Он озабочен дурными известиями, приходящими со всех концов, и хочет, чтобы Антоний, «позабыв разврат и кутежи», вспомнил свою былую доблесть.

Покинутая Клеопатра не находит себе места во дворце. Она бранит служанок, недостаточно, по её мнению, восхищающихся Антонием, вспоминает ласковые прозвища, которые он давал ей. Ежедневно она шлёт гонцов к любимому и радуется каждой вести от него.

Помпей в окружении соратников выражает надежду, что очарованный Клеопатрой Антоний никогда не явится на помощь союзникам. Однако ему сообщают, что Антоний вот-вот въедет в Рим. Помпей огорчён: Антоний «как военный  вдвое больше двух своих друзей».

В доме Лепида Цезарь обвиняет Антония в оскорблении его гонцов и в том, что он подбивал Фульвию к войне с ним. Лепид и приближённые обоих триумвиров тщетно пытаются примирить их, пока Агриппе, военачальнику Цезаря, не приходит счастливая мысль: женить овдовевшего Антония на сестре Цезаря Октавии: «Родство вам даст уверенность друг в друге». Антоний согласен: «Я с этим предложеньем и во сне / Не стал бы долго мешкать. Руку, Цезарь!» Он вместе с Цезарем отправляется к Октавии. Агриппа и Меценат расспрашивают приближённого Антония, циничного насмешника и прославленного рубаку Энобарба о жизни в Египте и о царице этой страны. Энобарб с юмором говорит о разгуле, которому предавался вместе со своим вождём, и восхищённо отзывается о Клеопатре: «Ее разнообразью нет конца. / Пред ней бессильны возраст и привычка, / Другие пресыщают, а она / Все время будит новые желанья. / Она сумела возвести разгул / На высоту служенья...» Меценат все-таки находит нужным отметить и достоинства Октавии. Агриппа приглашает Энобарба, пока он в Риме, жить в его доме.

Египетский прорицатель уговаривает Антония покинуть Рим. Он чувствует: демон-хранитель его господина «удачлив и велик, / Но лишь вдали от Цезарева духа...». Антоний и сам это понимает: «В Египет! Я женюсь для тишины, / Но счастье для меня лишь на Востоке».

В Александрии Клеопатра предаётся радостным воспоминаниям о жизни с Антонием. Входит гонец. Клеопатра, узнав, что Антоний здоров, готова осыпать его жемчугом, но, услышав о женитьбе Антония, едва не убивает вестника.

Молодой Помпей соглашается примириться с триумвирами на их условиях из уважения к Антонию. Мир решено отметить пирами. Первый — на галере Помпея. Когда вожди уходят, приближённый Помпея Менас говорит Энобарбу: «Сегодня Помпей просмеёт своё счастье». Энобарб соглашается с ним. Они оба считают, что брак Антония не приведёт к долгому миру с Цезарем и не будет прочен: каждый был бы рад такой жене, как Октавия, со святым, тихим и спокойным характером, только не Антоний. «Ему снова захочется египетского блюда». И тогда та, что сближает Антония и Цезаря, будет виновницей их ссоры.

На пиру, когда все уже упились и веселье в полном разгаре, Менас предлагает Помпею потихоньку выйти в море и там перерезать глотки трём его врагам. Так Помпей станет повелителем вселенной. «Ты лучше б это сам без спросу сделал», — отвечает Помпей. Он мог бы одобрить усердие приближённого, но не пойдёт на подлость сам. Рассудительный трезвенник Цезарь хочет прекратить пирушку. На прощанье Антоний и Энобарб заставляют всех танцевать. Последнюю чашу Помпей и Антоний договариваются выпить на берегу.

В Риме Цезарь сердечно прощается с сестрой и Антонием, уезжающими в Афины. Военачальники обоих триумвиров насмешливо комментируют сцену проводов.

В Александрии Клеопатра расспрашивает гонца о внешности жены Антония. Наученный горьким опытом гонец всячески принижает достоинства Октавии — и удостаивается похвалы.

Антоний провожает жену в Рим. Он перечисляет обиды, причинённые ему Цезарем, и просит Октавию быть посредницей в примирении. Энобарб и оруженосец Антония, Эрос, обсуждают новости: Помпей убит, Лепид, которым Цезарь воспользовался против Помпея, обвинён Цезарем же в измене и арестован. «Теперь весь мир как две собачьих пасти. / Чем только ни корми их, все равно / Одна сожрёт другую». Антоний в бешенстве. Война с Цезарем — дело решённое.

В Риме Цезарь с полководцами обдумывает вызывающие поступки Антония и свои ответные меры. Появившаяся Октавия пытается оправдать мужа, но брат говорит ей, что Антоний бросил её ради Клеопатры и вербует сторонников для войны.

Цезарь молниеносно перебрасывает войска в Грецию. Антоний наперекор советам Энобарба, командующего сухопутными силами Канидия и даже простого легионера, с которым он дружески беседует, решает сразиться на море. Клеопатра также участвует в походе, по поводу чего Канидий замечает: «Нашего вождя / На помочах чужие руки водят. / Мы все тут слуги женские». В разгар морского боя корабли Клеопатры повернули назад и умчались, а «Антоний бросил нерешённый бой / И кинулся как селезень за уткой». Канидий с армией вынужден сдаться.

Антоний в Александрии. Он подавлен и советует приближённым перейти к Цезарю и хочет щедро одарить их на прощание. Он упрекает Клеопатру за своё унижение. Царица, рыдая, просит прощения — и прощена. «При виде слез твоих перестаёт / Тревожить остальное». К Цезарю, который уже в Египте, Антоний посылает учителя своих детей — больше некого. Его просьбы скромны — разрешить ему жить в Египте или даже «скоротать свой век в Афинах». Клеопатра же просит оставить египетскую корону для своего потомства. Цезарь отказывает в просьбе Антонию, а Клеопатре передаёт, что пойдёт ей навстречу, если она изгонит Антония или казнит его. Он посылает Тирея переманить царицу на свою сторону любыми посулами. «Нет стойких женщин даже в дни удач, / А в горе и весталка ненадёжна».

Антоний, узнав об ответе Цезаря, вновь посылает к нему учителя, на этот раз с вызовом на поединок. Слыша это, Энобарб говорит: «О Цезарь, ты не только разгромил / Войска Антония, но и рассудок», Входит Тирей. Клеопатра охотно выслушивает его посулы и даже даёт руку для поцелуя. Это видит Антоний и в ярости приказывает сечь посланца. Он зло корит Клеопатру за распутство. Как она могла подать руку, «священную  как царская присяга», проходимцу! Но Клеопатра клянётся в любви, и Антоний верит. Он готов вступить с Цезарем в бой и выиграть его, а пока хочет устроить пир, чтобы развеселить приунывших сторонников. Энобарб с грустью наблюдает, как близкие люди и разум покидают его начальника. Он тоже готов оставить его.

Антоний дружески беседует со слугами, благодаря их за верность. Часовые перед дворцом слышат доносящиеся из-под земли звуки гобоев. Это дурной признак — покровитель Антония бог Геркулес оставляет его. Перед сражением Антоний узнает об измене Энобарба. Он приказывает отправить ему оставленное имущество и письмо с пожеланием удачи. Энобарб сломлен собственной низостью и великодушием Антония. Он отказывается от участия в битве и к исходу дня умирает с именем преданного им вождя на устах. Битва развивается успешно для Антония, но на второй день сражения измена египетского флота вырывает победу из его рук. Антоний уверен, что Клеопатра продала его сопернику. Увидев царицу, он набрасывается на неё с яростными обличениями и так пугает, что по совету прислужницы Клеопатра запирается в гробнице и посылает сказать Антонию, что она покончила с собой. Теперь Антонию незачем жить. Он просит Эроса заколоть его. Но верный оруженосец закалывается сам. Тогда Антоний бросается на свой меч. Посланный от царицы опаздывает. Смертельно раненный Антоний приказывает телохранителям отнести себя к Клеопатре. Он утешает поражённых горем солдат. Умирая, Антоний говорит Клеопатре о своей любви и советует искать защиты у Цезаря. Царица безутешна и собирается, похоронив возлюбленного, последовать его примеру.

Цезарь в своём лагере узнает о смерти Антония. Первое его побуждение — в искренних и горестных словах воздать должное бывшему соратнику. Но с обычной рассудочностью он тут же обращается к делам. Соратник Цезаря Прокулей послан к Клеопатре с великодушными заверениями и приказом во что бы то ни стало удержать царицу от самоубийства. Но другой приближённый Цезаря, Долабелла, открывает истинные планы Прокулея горюющей о возлюбленном царице. Она должна будет пленницей участвовать в триумфе победителя. Входит Цезарь. Клеопатра становится перед ним на колени и показывает список своих сокровищ. Ее казначей уличает бывшую повелительницу во лжи: список далеко не полон. Цезарь притворно утешает царицу и обещает оставить ей все имущество. По его уходе Клеопатра приказывает служанкам пышно одеть её. Она вспоминает первую встречу с Антонием. Сейчас она вновь спешит к нему. По приказу царицы в покои вводят некоего поселянина. Он принёс корзину с фигами, а в корзине — двух ядовитых змей. Клеопатра целует верных служанок и прикладывает змею к груди со словами: «Ну, разбойница моя, / Разрежь своими острыми зубами / Тугой житейский узел». Другую змею она прикладывает к руке. «Антоний!  Что медлить мне...» Обе служительницы кончают с собой таким же образом. Возвратившийся Цезарь приказывает похоронить царицу рядом с Антонием, «...судьбы жертв /.В потомстве будят то же уваженье, / Как победители».