Знаменитый сыщик Шерлок Холмс и его друг помощник доктор Ватсон рассматривают трость, забытую в квартире на Бэкер-стрит посетителем, приходившим в их отсутствие. Вскоре появляется хозяин трости, врач Джеймс Мортимер, молодой высокий человек с близко посаженными серыми глазами и длинным торчащим носом. Мортимер читает Холмсу и Ватсону старинный манускрипт — легенду о страшном проклятии рода Баскервилей, — доверенный ему не так давно внезапно умершим его пациентом и другом сэром Чарльзом Баскервилем. Властный и умный, отнюдь не склонный к фантазиям, сэр Чарльз серьёзно относился к этой легенде и был готов к тому концу, который уготовила ему судьба.

В давние времена один из предков Чарльза Баскервиля, владелец поместья Гуго, отличался необузданным и жестоким нравом. Воспылав нечестивой страстью к дочери одного фермера, Гуго похитил её. Заперев девицу в верхних покоях, Гуго с приятелями сел пировать. Несчастная решилась на отчаянный поступок: она спустилась из окна замка по плющу и побежала через болота домой. Гуго бросился за ней в погоню, пустив по следу собак, его товарищи — за ним. На широкой лужайке среди болот они увидели тело беглянки, умершей от страха. Рядом лежал труп Гуго, а над ним стояло мерзкое чудовище, похожее на собаку, но гораздо крупнее. Чудовище терзало горло Гуго Баскервиля и сверкало горящими глазами. И, хотя записавший предание надеялся, что провидение не станет карать невинных, он все же предупреждал своих потомков остерегаться «выходить на болота в ночное время, когда силы зла властвуют безраздельно»,

Джеймс Мортимер рассказывает, что сэр Чарльз был найден мёртвым в тисовой аллее, неподалёку от калитки, ведущей на болота. А рядом врач заметил свежие и чёткие следы... огромной собаки. Мортимер просит совета Холмса, так как из Америки приезжает наследник поместья, сэр Генри Баскервиль. На следующий день после приезда Генри Баскервиль в сопровождении Мортимера посещает Холмса. Приключения сэра Генри начались сразу же по приезде: во-первых, у него в гостинице пропал ботинок, а во-вторых, он получил анонимное послание с предупреждением «держаться подальше от торфяных болот». Тем не менее он полон решимости ехать в Баскервиль-холл, и Холмс отправляет с ним доктора Ватсона. Сам же Холмс остаётся по делам в Лондоне. Доктор Ватсон шлёт Холмсу подробные отчёты о жизни в поместье и старается не оставлять сэра Генри одного, что довольно скоро становится затруднительным, так как Баскервиль влюбляется в живущую неподалёку мисс Стэплтон. Мисс Стэплтон живёт в доме на болотах с братом-энтомологом и двумя слугами, и брат ревниво оберегает её от ухаживаний сэра Генри. Устроив по этому поводу скандал, Стэплтон затем приходит в Баскервиль-холл с извинениями и обещает не препятствовать любви сэра Генри и своей сестры, если в течение ближайших трёх месяцев тот согласен довольствоваться её дружбой.

Ночью в замке Ватсон слышит женские рыдания, а утром обнаруживает жену дворецкого Бэрримора заплаканной. Самого же Бэрримора ему и сэру Генри удаётся поймать на том, что тот ночью подаёт свечой знаки в окно, и с болот ему отвечают тем же. Оказывается, на болотах прячется беглый каторжник — это младший брат жены Бэрримора, который для неё так и остался лишь озорным мальчуганом. На днях он должен уехать в Южную Америку. Сэр Генри обещает не выдавать Бэрримора и даже дарит ему что-то из одежды. Как бы в благодарность Бэрримор рассказывает, что в камине уцелел кусочек полусгоревшего письма к сэру Чарльзу с просьбой быть «у калитки в десять часов вечера». Письмо было подписано «Л. Л.». По соседству, в Кумб-Треси, живёт дама с такими инициалами — Лаура Лайонс. К ней Ватсон и отправляется на следующий день. Лаура Лайонс признается, что хотела просить у сэра Чарльза денег на развод с мужем, но в последний момент получила помощь «из других рук». Она собиралась объяснить все сэру Чарльзу на следующий день, но узнала из газет о его смерти.

На обратном пути Ватсон решает зайти на болота: ещё раньше он заметил там какого-то человека (не каторжника). Крадучись, он подходит к предполагаемому жилищу незнакомца. К немалому своему удивлению, он находит в пустой хижине нацарапанную карандашом записку: «Доктор Ватсон уехал в Кумб-Треси». Ватсон решает дождаться обитателя хижины. Наконец он слышит приближающиеся шаги и взводит курок револьвера. Вдруг раздаётся знакомый голос: «Сегодня такой чудесный вечер, дорогой Ватсон. Зачем сидеть в духоте? На воздухе гораздо приятнее». Едва успевают друзья обменяться информацией (Холмс знает, что женщина, которую Стэплтон выдаёт за свою сестру, — его жена, более того он уверен, что именно Стэплтон его противник), как слышат страшный крик. Крик повторяется, Холмс и Ватсон кидаются на помощь и видят тело... беглого каторжника, одетого в костюм сэра Генри. Появляется Стэплтон. По одежде он тоже принимает погибшего за сэра Генри, затем огромным усилием воли скрывает своё разочарование.

На следующий день сэр Генри в одиночестве отправляется в гости к Стэплтону, а Холмс, Ватсон и прибывший из Лондона сыщик Лестрейд, затаившись, ждут на болотах неподалёку от дома. Планы Холмса едва не сбивает ползущий со стороны трясины туман. Сэр Генри уходит от Стэплтона и направляется домой. Стэплтон пускает по его следам собаку: огромную, чёрную, с горящей пастью и глазами (они были намазаны фосфоресцирующим составом). Холмс успевает застрелить собаку, хотя сэр Генри все же пережил нервное потрясение. Возможно, ещё большее потрясение для него — известие о том, что любимая им женщина — жена Стэплтона. Холмс находит её связанной в дальней комнате — наконец она взбунтовалась и отказалась помогать мужу в охоте на сэра Генри. Она же провожает сыщиков в глубь трясины, где Стэплтон прятал собаку, но никаких следов его найти не удаётся. Очевидно, болото поглотило злодея.

Для поправки здоровья сэр Генри с доктором Мортимером отправляются в кругосветное путешествие, а перед отплытием посещают Холмса. После их ухода Холмс рассказывает Ватсону подробности этого дела: Стэплтон — потомок одной из ветвей Баскервилей (Холмс догадался об этом по сходству его с портретом нечестивца Гуго), не раз был замечен в мошенничестве, но ему удавалось благополучно скрываться от правосудия. Это он был человеком, предложившим Лауре Лайонс сначала написать сэру Чарльзу, а затем вынудившим её отказаться от свидания. И она, и жена Стэплтона были целиком в его власти. Но в решающую минуту жена Стэплтона перестала повиноваться ему.

Окончив рассказ, Холмс приглашает Ватсона поехать в оперу — на «Гугенотов».