Две молодые девушки, «тополь и берёзка», Лизавета Григорьевна Бахарева и Евгения Петровна Гловацкая возвращаются из Москвы после окончания института. По пути они заезжают в монастырь к тётке Бахаревой, игуменье Агнии, где Лиза демонстрирует новые взгляды на роль женщины в семье и жизни. Там же девушки знакомятся с простодушной молодой монахиней Феоктистой, потерявшей мужа и ребёнка и сбежавшей в монастырь от суровой свекрови. В селе Мерево девушек встречают предводитель Егор Николаевич Бахарев с «детски простодушными голубыми глазами», сдержанный Петр Лукич Гловацкий, мать Лизы Ольга Сергеевна и её сестры: Зинаида, вышедшая замуж за помещика Шатохина, но периодически сбегающая от мужа к родителям, и Соня, «барышня, каких много». Здесь же кандидат юридических наук Юстин Помада, «весьма симпатичной, но очень не презентабельной», которого очень любит уездный врач Дмитрий Петрович Розанов, несчастный в браке с «вздорной» женой.

Вскоре Гловацкий с дочерью уезжают в уездный город, где отец вновь выполняет обязанности смотрителя училища, а Женни с охотой берётся за нехитрое хозяйство. Частыми гостями их дома становятся два «благопристойнейших молодых человека» Николай Степанович Вязмитинов и Алексей Павлович Зарницын, доктор Розанов и ещё несколько человек, составляющих «кружок очень коротких и очень друг к другу не взыскательных людей — совершенно новое явление в уездной жизни». Зарницын призывает Гловацкую к высокому призванию гражданки, Вязмитинов по преимуществу молчит, а доктор делается жарким поклонником «скромных достоинств Женни». Гловацкая никогда не скучает и не тяготится тихим однообразием своей жизни. Лиза остаётся в Мереве, но однажды приезжает к Гловацкой и просит забрать её из семьи, где все «суетливо и мертво», а иначе она превратится в «демона» и «чудовище». Женни отказывается взять Лизу к себе, Вязмитинов снабжает её книгами, а Женни провожает и сама убеждается в правоте подруги. После разговора с сестрой, грозящей увезти Лизу к себе, если ей не дадут жить «сообразно её натуре», Бахарев силой отправляет старшую дочь к мужу, а Лизе отдаёт лучшую комнату. На прощальном вечере перед отъездом на зиму в губернский город Женни и Лиза обращают внимание на молодого иностранца Райнера. В крещенский вечер, после неприятного эпизода на бале, когда Лиза вступилась за честь Женни, она, чуть не замёрзнув по дороге, возвращается в Мерево, где решает жить одна. Старик Бахарев видит, что дочь не права, но жалеет её и верит словам Агнии о бахаревском нраве, идеях о беспокойстве, которые должны пройти. Лиза приезжает к Гловацкой крайне редко, лишь за книгами Вязмитинова. Она беспорядочно читает, и все близкие люди кажутся ей «памятниками прошедших привязанностей», живущих не в мире, а в «мирке». На одном из вечеров у Гловацких происходит примечательный спор, в котором Розанов в противовес Зарницыну утверждает, что «у каждого народа своя драматическая борьба», не различающаяся сословно. Брата Женни, Ипполита, сажают в тюрьму за студенческое дело, его судьбу решают заступничество и связи игуменьи Агнии. Зарницын скрытничает и, изображая из себя политического деятеля, подкладывает прокламации в карман ревизора училища грека Сафьяноса. Вязмитинов держится серьёзнее и имеет общие дела с Райнером. Вскоре Вязмитинов признается Женни в любви. А на страстной неделе явно симпатизирующая Розанову Лиза призывает его бросить ту жизнь, которую ведёт доктор, и уехать. Доктор даёт обещание и вскоре уезжает в Москву. Туда же отправляется семейство Бахаревых.

В Москве Розанов поселяется у своего университетского товарища следственного пристава Евграфа Федоровича Нечая и его жены Даши, знакомится с постоянными посетителями их квартиры — хозяйкой дома штабс-капитаншей Давыдовской и корректором Ардалионом Араповым, который вводит Розанова в московский кружок «своих» людей и в дом Казимира Рациборского, впоследствии оказавшегося польским заговорщиком, решившим использовать «новых людей» для своих целей. Арапов представляет доктору «чужого» человека — уже знакомого Розанову француза Райнера, а также Белоярцева, Завулонова и прочих «социалистов». Вечер заканчивается пьянством и похабными песнями, одинаково неприятными и Розанову и Райнеру. Оба входят в дом маркизы де Бараль и её соседок — «углекислых фей чистых прудов» — сестёр Ярославцевых. Мнимый Рациборский устраивает Розанова в больницу, где он сходится с работящим ординатором Лобачевским, уверенным, что «все страдания — от безделья», и начинает писать диссертацию. Арапов знакомит Розанова с бердическим евреем Нафртулой Соловейчиком, выдающим себя за озлобленного представителя нации. Бахаревы в Москве живут в семье брата Ольги Сергеевны, чей сын Сергей «либеральничает», и, чтобы «сходки» не закончились полицией, его мать специально разыгрывает арест сына, а в действительности отправляет его в имение. Кружок маркизы верит в арест, паникует и обвиняет «новых людей» — Розанова и Райнера — в шпионстве и предательстве. Между тем Соловейчик сочиняет донос на всех «либералов», но по случаю убивает двух нищих, крадёт их деньги и убегает. Розанова приглашает к себе генерал Стрепетов, говорит с ним как с «революционером», призывает понять, что все, чем они занимаются, — безумие, и косвенно предупреждает о возможном интересе полиции. Розанов приезжает к Арапову и, пока все спят, сжигает напечатанные листовки, уносит литографский камень и тем обрекает себя на презрение. Но действительно явившаяся полиция показывает, что Розанов, напротив, всех спас, и мнение о нем меняется для всех, кроме Лизы, которая считает его досадившей «посредственностью».

Маркиза де Бараль интересуется Лизой как «матерьялом» и вводит её в кружок, который вскоре разваливается. Одна Лиза «не ослабевает» ни на минуту, хотя и ей «некуда» идти и неизвестно что делать. Лобачевскому отказывают в устройстве школы для женщин, и он уезжает в Петербург. Розанов в очередной раз мечтает наладить семейную жизнь, но вернувшаяся Ольга Александровна сразу же подрывает его репутацию в кружке «углекислых фей» и переезжает жить к маркизе. Лиза слепнет, не может больше много читать и знакомится со «стриженой девицей» Бертольди, «работающей над Прудоном» «материалисткой». Розанов, которому «пусто» и нестерпимо скучно, заходит к Лизе, знакомится с «злосчастной Бертольдинькой», живущей за бахаревский счёт, и Лизиной институтской подругой Полинькой Калистратовой, чей муж растратил все состояние и оказался в остроге. Тогда как Бертольди считает её лицом, подлежащим развитию, для Калистратовой Бертольди только «смешная», Компания уезжает в Сокольники, куда вскоре наведается закончивший «московский революционный период» Белоярцев, а с ним и все те, кто уцелел от рассыпавшегося «кодла». Их общество утомляет Розанова, у которого зарождаются самые нежные чувства к Полиньке. Помада привозит от Женни подарки, Лиза искренне радуется встрече, и он остаётся в полном ей подобострастии.

Приехавший из Петербурга социалист Красин доказывает приоритет физиологии над нравственными обязательствами и проповедует критерий «разумности». Розанов стоит за «неразрешимый» брак и получает от Бертольди именование «постепеновца» и «идеалиста». Лиза обвиняет доктора в эгоизме и равнодушии к человеческому горю, Розанов указывает на её бесчеловечное отношение к приученному и погубленному Помаде и призывает при необъятной шири стремлений и любви к человечеству жалеть людей, которые её окружают. По его мнению, все Лизины знакомые — за исключением Райнера, «пустозвоны» — устраивают так, что порядочный человек стыдится названия русского либерала. После разрыва с Лизой Розанов общается только с Полинькой Калистратовой, но в его жизни вновь устанавливается «военное положение»: Ольга Александровна настаивает на разводе. Розанов начинает пить, но Полинька его выхаживает, и они уезжают в Петербург. После того как Ольга Сергеевна грозит Лизе «смирительным домом», она окончательно расходится со своим семейством, и, проклинаемая Бахаревым, уезжает с Бертольди в Петербург, где, читая «Учение о пище» Молешотта, плачет об отце. У старика, от которого «ушла» дочь, случается удар, и вскоре и он, и Ольга Сергеевна умирают. Обвенчавшаяся с Вязмитиновым Женни перебирается в Петербург.

Розанов продолжает жить с маленькой дочерью, служит полицейским врачом и не расстаётся со ставшей акушеркой Полинькой. Встретив няню Абрамовну, он узнает о местонахождении Лизы и находит её постаревшей и подурневшей. Лиза живёт гражданской семьёй с Бертольди, Белоярцевым и другими «людьми дела», полными презрения к обыкновенному труду, равнодушными к карьерам и семейному началу и рассуждающими о неестественности распределения труда и капитала, но по-прежнему не знающими, что делать. Здесь часто бывает Райнер, у которого своя коммуна, живущая за его счёт. Белоярцев создаёт себе более влиятельное «амплуа», живёт в доме «генералом» и, по мнению Лизы, нарушает «общественное равноправие». Лиза и Розанов с Полинькой приезжают к Вязмитиновым, но, когда появляется Райнер, который, по мнению Лизы, «лучше всех», кого она знала, Вязмитинов очень недоволен: ему, как считает неизменившаяся жена, мешают люди, которых он прежде любил и хвалил. Ещё через полгода Вязмитинов получает орден и вовсе отрекается от прежних друзей и идеалов, входя в кружок чиновной аристократии с либерально-консервативным направлением. У Калистратовой и Розанова рождается дочь. Лиза уходит из дома Согласия, где Белоярцев устанавливает диктаторские порядки. Райнер уезжает в Польшу сражаться за свободу холопов. Помада исчезает.

Лиза все чаще и чаще бывает у Женни, где они не обращают внимания на «буку» Николая Степановича. Райнер признается Лизе, что мечтает об уничтожении «профанации учения» и закрытии дома Согласия. Лиза обвиняет его в трусости. Между тем за Райнером устанавливают слежку, и Женни отдаёт ему подорожную мужа. Райнер зовёт Лизу, но, не дождавшись и прячась от Вязмитинова, убегает. Лиза страдает, что «всех разогнала» и «растеряла», а жильцы дома уничтожают все компрометирующие бумаги, но к ним заходит лишь лавочник с требованием денег.

В это время в Беловежской Пуще отряд восставших, возглавляемый паном Кулей (Райнером), набредает на дом, где умирают два тяжелораненых. Один из них оказывается Помадой, которому «надоело жить» и чья мать была полькой. Но тут на отряд нападают, и Райнера с умирающим Помадой на руках берут в плен. Когда Лиза узнает о возможном аресте Райнера, она просит у Розанова занять для неё денег у мужа Софьи барона Альтерзона. Но тот отказывается давать денег «на распутства» и объявляет, что, по завещанию матери, Лиза лишена наследства. Розанов узнает в нем Нафтулу Соловейчика. После ещё одной неудачной попытки устроиться на службу Лиза получает известие о скором расстреле Райнера и пропадает. Бертольди затаскивает в дом Согласия Ольгу Александровну Розанову. Через девять дней Лиза возвращается в жестокой горячке и признается, что ездила на казнь. Следуя мольбам Женни и Абрамовны, больная соглашается исповедаться и причаститься и просит Лобачевского в крайнем случае дать ей яд. Умирает Лиза со словами: «С ними у меня общего хоть ненависть и неумение мириться с обществом, а с вами ничего». На день именин Вязмитинова собирается пирушка, где Зарницын с крестом ратует за введение мирового положения о крестьянах, брат Женни Ипполит, служащий чиновником при губернаторе, ведёт разговор о старых знакомых, карьере и правах женщин. Женни заявляет, что в отличие от тех, кто «подурил» в молодости, «колобродить» ей было «некуда». Ольга Александровна сбегает из дома Согласия и поселяется в квартире Розанова, разделённой им на две отдельные половины.

Спустя месяц возвращается домой купеческий сын Лука Николаевич Маслянников. Ему рассказывают, что Ольга Александровна ушла в монастырь «белицей». А он обещает устроить школы и больницы, но утверждает, что новыми сочинениями его «не сшибёшь». И сердито говорит о людях, у которых только одни пустяки на уме. Они «мутоврят» народ, а сами дорогу не знают и без «нашего брата» не найдут.