Роман автобиографичен и состоит из пяти частей. Каждая часть разбита на отрывки. Повествование ведётся от лица Сала Парадайза.

Часть первая

Автор вспоминает о знакомстве и дружбе с Дином Мориарти. Это был «период моей жизни, который можно назвать жизнью в дороге» — так он характеризует события тех лет.

Дин — «стройный, голубоглазый, с подлинным оклахомским выговором, герой снежного Запада, отрастивший баки» — ищет наставника в писательстве. Сал в восторге от нового знакомого. Взаимная симпатия перерастает в дружбу.

Он решает навестить нового друга, чтобы больше «узнать Дина», в манерах которого он слышит «голоса старых товарищей и братьев под мостом, среди мотоциклов, в завешанных бельём дворах». Сал видит в Дине «дикий положительный взрыв американского восторга; это был Запад, западный ветер, ода с Равнин». Его поражает отношение Дина к жизни — например, «автомобили он угонял только потому, что любил кататься».

Все тогдашние друзья Сала были «интеллектуалами», а Дин жил на скорости и «мчался внутри общества, страстно желая хлеба и любви». Ему было всё безразлично, он жил по принципу «пока я могу заполучить девчонку вместе с кое-чем промеж ног» — остальное неважно. Такова была «доля под солнцем» этого героя и он для автора является «западным родственником солнца».

Сал решает ехать на Западное Побережье. В дороге он встречает разных бродяг и попутчиков, «пускается в походы по барам», спит на вокзалах.

Он заезжает к Чеду — «стройному блондину с лицом шамана» — и хочет найти Дина, но безуспешно. Позже он встречает его — тот живёт с двумя женщинами и употребляет бензедрин с другом Карло. Дин рад приезду друга. Они идут «к девочкам» и напиваются.

Продолжая свой путь, Сал доезжает до друга Реми. Там он работает охранником, но по пьяни вешает американский флаг «вверх тормашками». Его увольняют. Они с другом проигрывают на ипподроме последние деньги, и Сал возвращается домой.

В дороге он знакомится с мексиканкой Терри. Они мыкаются в поисках работы и беспробудно пьют. Сал устраивается сборщиком хлопка, покупает палатку, в которой живëт с Терри и её сынишкой до наступления холодов. Потом он прощается с любимой и выходит на дорогу.

Добравшись домой, Сал узнает о визите Дина. Он очень сожалеет, что они разминулись.

Часть вторая

Сал заканчивает книгу и пишет Дину письмо. Тот говорит, что «снова собирается на Восток» и приезжает с другом Эдом, девушку которого они бросают в дороге.

Родственники в шоке от безумного Дина. Несмотря на это, Салом «владело помешательство, и имя этому помешательству было Дин Мориарти. Я вновь был во власти дороги».

Они отправляются в путь, останавливаясь в разных местах. Дорога сопровождается обильной выпивкой, джазом и марихуаной.

Вся компания заваливается к Старому Буйволу Ли, который «загонял себе в кровь столько наркотиков, что большую часть дня мог продержаться лишь в своём кресле под зажжённой с полудня лампой». В очках, фетровой шляпе, поношенном костюме, худой, сдержанный и немногословный, он экспериментирует с наркотиками и «наркоанализом», держа наготове цепи для собственного усмирения.

Покинув дом Буйвола Ли, они добираются до города.

В городе друзья шляются по джазовым кабакам, наслаждаясь «бопом» и восхищаясь мастерством «безумных музыкантов». Автор вспоминает, что это «был край материка, где всем было плевать на всё, кроме кайфа».

Обозлённые друг на друга, Сал и Дин расстаются. Они не надеются больше встретиться и «каждому было на это наплевать».

Часть третья

Автор повествует о событиях весны 1949 года. Он одинок и хочет «осесть в американской глубинке и обзавестись семьëй».

Сал работает на оптовом фруктовом рынке и сходит с ума от тоски — «Там в Денвере я просто умирал». Любовница даëт ему сто долларов, и он пускается в путь.

Дин живёт со второй женой в маленьком домике. У них «должен был появиться на свет нежеланный второй ребёнок», но после ссоры с женой он уходит из дома. Ему стало «на всё плевать (как и прежде), но, к тому же, его теперь заботило абсолютно всё в принципе: то есть, ему было всё едино: он был частью мира и ничего с этим не мог поделать».

Автор предлагает Дину ехать в Италию, но тот с недоверием относится к этой затее.

Они идут в бар, намереваясь найти общего друга Реми. Дин кривляется, шутит и веселится, отпугивая окружающих своим безумным поведением. Сал восхищается, что тот, «благодаря своей невообразимо огромной череде грехов, становится Придурком, Блаженным, по самой своей участи — Святым».

Опьянённые «экстазной радостью чистого бытия», они «идут вдарить по джазовым точкам». Там друзья всю ночь общаются и пьют с саксофонистами, пианистами, джазменами и хипстерами.

А днём они «уже мчались вновь на Восток», по пути ночуя в хибарах у сезонных работяг. Там, после «неистовейшего пития пива» Дин угоняет машину, а наутро его ищет полиция.

Дорога приводит их к ранчо Эда — старого друга Дина. Но тот «утратил веру в Дина... смотрел на него с опаской, когда вообще смотрел на него». Друзья едут дальше.

Дин разбивает машину и «оборванные и грязные, будто жили одними акридами», они добираются автостопом до квартиры тëтушки.

На вечеринке Сал знакомит друга с Инез, которая позднее рожает от Дина ребëнка.

Автор подводит итог путешествия: «Теперь у Дина всего было четверо малышей и ни гроша в кармане, а сам он, как водится, был весь хлопоты, экстаз и скорость. Поэтому в Италию мы так и не поехали».

Часть четвёртая

Автор хочет отправиться в дорогу, но Дин ведëт тихую жизнь — работает на стоянке, живëт с женой, довольствуясь по вечерам «кальяном, заряженном травой, да колодой неприличных карт». Он отказывается от путешествия, и Сал уезжает без друга.

Он хочет ехать в Мексику, но встречает старых друзей — они проводят «всю неделю в милых денверских барах, где официантки носят брючки и рассекают, стыдливо и любовно поглядывая на тебя», слушают джаз и пьют «в сумасшедших негритянских салунах».

Неожиданно приезжает Дин, и Сал понимает, что тот «снова обезумел». Друзья едут в сторону юга, изнывая от жары, усиливающейся с каждым километром.

Попав в Мексику, они видят «дно и опивки Америки, куда опускались все тяжёлые мерзавцы, куда приходилось идти всем заблудшим». Но Дин в восторге — «в конце концов дорога всё-таки привела нас в волшебную страну».

Друзья покупают марихуану и попадают в бордель с малолетними мексиканками. Жара усиливается, и они не в силах заснуть.

В столице Мексики автор видит «тысячи хипстеров в обвисших соломенных шляпах и пиджаках с длинными лацканами, надетых на голое тело». Он детально описывает жизнь мексиканской столицы: «Кофе здесь варили с ромом и мускатным орехом. Отовсюду ревело мамбо. Сотни шлюх выстраивались вдоль тёмных и узких улочек, и их скорбные глаза блестели нам в ночи... пели бродячие гитаристы, и старики на углах дудели в трубы. По кислой вони узнавались забегаловки, где давали пульку — гранёный стакан кактусового сока, всего за два цента. Улицы жили всю ночь. Спали нищие, завернувшись в содранные с заборов афиши. Целыми семьями они сидели на тротуарах, играя на маленьких дудочках и хмыкая себе всю ночь напролëт. Торчали их босые пятки, горели их мутные свечки, всё Мехико было одним огромным табором богемы».

В конце повествования Сал теряет сознание из-за дизентерии. Сквозь бред он видит, как «благородный храбрый Дин стоял со своим старым поломанным чемоданом и глядел на меня сверху. Я больше не знал его, и он знал это, и сочувствовал мне, и натянул одеяло мне на плечи».

Часть пятая

Дин добрался домой, женился в очередной раз. Сал встретил свою любовь — девушку «с чистыми и невинными милыми глазами, которые я всегда искал, и так долго к тому же. Мы уговорились любить друг друга безумно».

Он пишет Дину письмо, и тот приезжает, надеясь на очередное совместное путешествие. Но Сал остаётся и с грустью видит, как Дин «оборванный, в изъеденном молью пальто, которое привёз специально для восточных морозов, ушёл прочь один». Больше он друга не видел.

Роман заканчивается выражением ностальгической признательности Дину Мориарти.