После женитьбы доктор Уотсон редко видит Шерлока Холмса. Однажды вечером великий сыщик приходит к своему верному другу и рассказывает о лондонском преподавателе математики, профессоре Мориарти. Профессор — Наполеон преступного мира, опутавший своей паутиной весь Лондон. Он готовит преступления, добывает на них деньги, находит исполнителей. Сам Мориарти неуязвим, так как доказать его причастность к преступлениям невозможно.

Великий сыщик вступил в борьбу с профессором. Мориарти же посоветовал Холмсу отказаться от борьбы, предупреждая, что, погубив его, великий сыщик погибнет сам.

"Вы надеетесь победить меня — заявляю вам, что этого вам никогда не удастся. Если у вас хватит умения погубить меня, то уверяю вас, вы и сами погибнете вместе со мной."

Получив отказ, Мориарти устроил несколько покушений на Холмса, и теперь, передав все нити полиции, великий сыщик решает на время уехать в континентальную Европу. Доктора Уотсона он просит поехать с ним.

Запутав следы, друзья оказываются в Женеве. Там Холмс узнаёт, что арестована вся шайка, только профессор ускользнул от полиции. Возвращаться в Лондон Мориарти опасно, но он будет мстить Холмсу.

Гуляя по живописным альпийским деревушкам, Холмс не забывает об опасности. Великий сыщик снова и снова повторяет, что с радостью прекратил бы свою деятельность, если бы общество было избавлено от профессора Мориарти. Он оглядывается на свой жизненный путь с чувством глубокого удовлетворения, ведь благодаря ему воздух в Лондоне стал чище.

Друзья посещают Рейхенбахский водопад. Доктор Уотсон получает письмо, в котором его срочно вызывают в гостиницу для помощи больной. Доктор возвращается в гостиницу, оставив друга одного. Выяснив, что произошла ошибка, он бежит к водопаду. Там он находит записку от Холмса — тот сообщает, что должен встретиться с профессором Мориарти и окончательно выяснить отношения.

"Дорогой мой Уотсон, — говорилось в записке. — Я пишу Вам эти строки благодаря любезности мистера Мориарти, который ждёт меня для окончательного разрешения вопросов, касающихся нас обоих."

Осмотр места происшествия показывает, что оба противника упали в пропасть, а доктор Уотсон вспоминает своего друга как самого мудрого и благородного из всех известных ему людей.